Entre Spider-Man et sa vie d'étudiant, Peter Parker n'a pas réussi à garder celle qu'il aime, Mary Jane. Il vit désormais ses pouvoirs comme un don et comme une malédiction. Pourtant, son cœur n'a pas renoncé à Mary Jane. L’amitié entre Peter et Harry Osborn est aussi menacée. Harry rêve de se venger de Spider-Man, qu’il juge responsable de la mort de son père. Tout se complique encore lorsque surgit le redoutable Dr Otto Octavius. Cerné par les choix et les épreuves qui...