Née en Zambie d'un père anglais et d'une mère Zimbabwéenne, Thandie Newton quitte sa contrée natale dès l'âge de quatre ans en raison des troubles politiques qui ravagent le pays. Installée en Angleterre, elle développe son goût pour la danse et la comédie grâce aux cours de la London's Art Educational School, puis se lance dans le cinéma en 1991 avec la comédie dramatique Flirting, dans laquelle elle campe une jeune Ougandaise enrôlée dans un pensionnat huppé face à une Nicole Kidman encore débutante.Handicapée par son accent anglais, Thandie Newton peine à obtenir de nouveaux rôles et retourne à ses études, décrôchant une licence d'anthropologie à l'Université de Cambridge. Mais elle est vite rattrapée par le cinéma et diversifie ses rôles au maximum. Victime dans Entretien avec un vampire (1994), esclave et maîtresse de Nick Nolte dans Jefferson à Paris (1995), elle est aussi chanteuse droguée dans Gridlock'd (1997). Elle devient ensuite l'héroine de deux longs métrages traitant de l'Afrique : elle est victime de la dictature dans Shandurai de Bernardo Bertolucci et ravagée par l'esclavage dans Beloved de Jonathan Demme.C'est en tenant le premier rôle féminin de Mission : impossible 2, dans lequel elle incarne une séduisante cambrioleuse, que le visage de la jeune femme devient familier au grand public. En 2002, l'actrice retrouve Jonathan Demme pour La Vérité sur Charlie, un remake du Charade de Stanley Donen. Deux ans plus tard, elle explore pour la première fois l'univers de la science-fiction en s'illustrant dans Les Chroniques de Riddick aux côtés de Vin Diesel.
